导语：

　　想象一下，小小的蚤类不仅能吸食宿主的血液，还能"调节"宿主的大脑，改变其行为模式！最新发表在《Nature Communications》上的研究首次揭示了蚤类如何通过"皮肤-脑轴"影响宿主的神经系统，抑制探索行为限制扩散（图1）。这一发现不仅刷新了我们对寄生虫-宿主关系的认知，更为疾病防控提供了全新视角。

                                                                                               图1 本研究的实验设计图

　　宿主扩散行为对寄生虫的生态和进化具有重要影响，既能促进寄生虫的广泛传播，也可能威胁其生存，因此某些寄生虫进化出强大的调节宿主扩散的能力（如改变扩散时间和距离）。尽管寄生虫调节宿主的现象在多种宿主-寄生虫关系中被记录，但以蚤类等体表寄生虫为对象的研究仍较缺乏。这类体表寄生虫因更易受环境压力影响，可能通过抑制宿主探索行为来减少其扩散，从而提高自身存活率。蚤类-啮齿动物寄生体系为此提供了理想研究模型，对其行为调节机制的研究不仅有助于理解人畜共患病（如鼠疫）的传播风险，更为"同一健康"策略提供了重要科学依据。

　　行为调节：让宿主变"宅"

　　经过四周蚤类感染后，行为测试显示蚤类感染组（Flea+）小鼠在旷场中央区域和高架十字迷宫开放臂的探索时间显著减少，表明蚤类叮咬增强了焦虑样行为并抑制探索活动。这就像给宿主安装了“宅家程序”，蚤类通过这种方式确保自己能稳定地生存和繁殖。研究者进一步通过18F-FDG PET-CT脑成像分析发现，蚤类感染导致基底神经节、海马体、下丘脑、嗅觉皮层和丘脑等多个脑区葡萄糖代谢模式发生显著改变，这些区域均与情绪调节密切相关。基于这些发现，后续研究将重点聚焦前额叶皮层（PFC）、丘脑（TH）和海马体（HC）这三个关键脑区，以深入解析蚤类影响宿主行为的神经机制（图2）。

                                                                                    图2 蚤感染降低小鼠探索行为并改变宿主大脑代谢模式

　　脑部“黑客攻击”：精准定位前额叶皮层PFC

　　为揭示蚤类叮咬诱发小鼠焦虑的分子机制，研究人员对三个脑区进行了转录组测序分析。结果显示，PFC的差异表达基因（DEGs）上调数量（277）显著高于HC（179）和TH（225）（图3b）。功能富集分析发现，尽管所有脑区均出现血红蛋白复合体、氧转运和解毒功能的上调，但PFC特有的免疫反应、金属离子调节等功能增强，同时伴随细胞命运决定和神经元分化相关基因的下调。基因集富集分析（GSEA）进一步表明，蚤类叮咬主要抑制PFC的突触可塑性、信号转导等神经生理功能。神经递质代谢组学分析显示，PFC存在14种差异代谢物，显著富集于酪氨酸和色氨酸代谢通路，其中色氨酸和5-羟色胺水平降低，这些神经递质异常可能通过影响情绪调节和认知功能导致行为改变。尤为重要的是，细胞特异性分析显示PFC存在显著的小胶质细胞激活，流式检测CD45+CD11b+细胞增加，免疫荧光和Western blot证实IBA1+小胶质细胞活化。这些发现表明，蚤类叮咬通过特异性调控PFC的基因表达、神经递质代谢和小胶质细胞激活，共同导致突触可塑性受损和神经元发育异常，最终引发宿主焦虑样行为（图3）。

                                                                                      图3 蚤感染改变PFC的表达模式并激活小胶质细胞

　　分子层面的"调节代码"

　　研究人员进一步探索了蚤类叮咬对PFC神经元网络的特异性损伤机制。免疫荧光分析显示，蚤类感染组（Flea+）PFC中成熟神经元标志物NeuN表达降低，同时凋亡细胞（TUNEL+）显著增加。突触超微结构观察发现PSD95表达下降、Homer1标记的突触凋亡增加，透射电镜证实突触小泡减少和突触终末结构碎片化。尤为重要的是，GABA能神经元呈现特异性损伤：突触前标记物GAD65/67和突触后标记物GABARγ2表达均显著降低，且该损伤独立于谷氨酸能神经元（VGLUT1+）的变化。这些发现表明，蚤类叮咬通过选择性破坏PFC中GABA能神经元的突触结构和功能，导致中枢抑制系统失衡，这可能是引发宿主焦虑样行为和探索活动减少的关键神经基础（图4）。

                                                                                      图 4 蚤感染造成PFC GABA能神经元的特异性损伤

　　皮-脑轴：蚤类的"远程调节"通道

　　当蚤类叮咬时，其唾液中的生物活性物质触发宿主皮肤免疫应答，导致103个免疫相关基因显著上调，血清IgE和皮肤IgG水平显著升高。令人惊讶的是，虽然组织学检查显示皮肤损伤轻微，但系统性炎症反应却通过血液循环影响中枢神经系统。研究团队发现，蚤类叮咬可导致血脑屏障完整性受损，PFC中紧密连接蛋白Claudin1表达量下降约50%。这种屏障破坏使得炎症因子得以侵入大脑，在PFC区域引发特异性神经炎症反应：组织病理学显示该区域出现明显的细胞损伤、核固缩和炎性细胞浸润，同时炎症和氧化应激标志物水平显著升高。这些发现证实，蚤类通过"皮肤-系统性炎症-血脑屏障破坏-神经炎症"的级联反应，特异性靶向宿主的PFC区域（图5）。

                                                                                  图 5 蚤感染通过“皮-脑轴”影响宿主中枢神经系统

　　"行为枷锁"：蚤类调节宿主的生态级联效应

　　通过多尺度实验体系，研究人员系统验证了蚤类抑制宿主探索行为的跨环境普适性。在实验室条件下，野外捕获的黑线仓鼠感染蚤类后，雌性个体表现出与模式动物（小鼠）高度一致的探索行为抑制（中央区域活动时间减少），并伴随系统性免疫激活。而创新的半自然围栏实验体系中（模拟自然环境下的大尺度旷场），感染蚤的围栏中黑线仓鼠的捕获率显著下降（图6）。该部分研究实现了三大关键突破：实验场景从人工环境拓展至近自然生态系统，研究对象从模式动物延伸至野生种群，行为评估从标准化测试升级为自然状态观测。

                                                                  图6 蚤感染的黑线仓鼠在室内感染和半自然围栏实验中都表现出较低的探索行为

　　"时空模拟"：蚤类调节宿主的百年生态轨迹

　　研究人员还通过多尺度建模方法，实现了从控制实验到百年生态预测的跨越。为评估寄生虫限制扩散的生态效应，研究人员构建了黑线仓鼠的个体机制模型模拟种群动态。首先基于分布点与环境变量构建适生区模型，结果显示黑线仓鼠的适宜栖息地主要分布在欧亚大陆北部，而未来气候变化将导致长江流域栖息地丧失（图7）。结合人口学参数和扩散行为的个体机制模拟表明，蚤感染显著降低了黑线仓鼠的密度和扩散范围，尤其在适生指数下降地区，负效应更为明显（图8，图9）。

                                                                                        图7 基于物种分布模型的黑线仓鼠适生区分布

                                                                                         图8 黑线仓鼠的种群密度和静态气候模式下的分布范围

                                                                                          图9 动态气候模式下黑线仓鼠的分布范围变化

　　该研究由中国疾病预防控制中心传染病预防控制所、传染病溯源预警与智能决策全国重点实验室、中国科学院动物所和意大利米兰-比可卡大学等单位共同合作完成，以“Ectoparasites enhance survival by suppressing host exploration and limiting dispersal”为题发表于2025年的Nature communications（中国科学院SCI期刊分区1区，影响因子14.7）杂志上。中国疾病预防控制中心传染病预防控制所媒介生物控制室博士生刘蓬勃为本文第一作者，鲁亮研究员、首席专家刘起勇研究员为本文通讯作者。本研究得到国家自然科学基金重大项目（32090020）支持。

　　                                                                                                                                                                           （供稿：鲁亮 刘蓬勃）